１５７２年，十岁的万历皇帝朱翊钧登上龙位，他是穆宗第三子，在位四十八年。
　　
　　 面对父亲遗留下来矛盾重重，困难多多的政治局面，少年气足，下决心励精图治，初期利用张居正等老臣推行改革，朝政为之一新，人民生活有所好转，但这种局面没有很好维持下去，只是昙花一现。万历十四年（１５８６年）神宗以身体不适为由，经常罢朝，不理国政。
　　
　　 万历年间，发动了平息叛乱的宁夏之役、播州之役和支援朝鲜抗击以丰臣秀吉为首的日本侵略的朝鲜之役，虽三战三捷，但明王朝元气大伤，也是明亡的重要原因之一。万历四十七年（１６１９年）明朝军队与后金努尔哈赤政权发动了一场萨尔浒之战，结果明军大败，失去了在辽东的主动权，离明亡不远了。
　　
　　 明神宗荒淫好色，专宠郑贵妃，政治腐败，当时社会上出现了一个以顾宪成为首批评时政的学术团体“东林党”（后成为一个重要的政治派别），从而开启了明末激烈的党派之争。
　　
　　 万历帝会见意大利传教士利玛窦，在一定程度上带给了中国人新的思维方式，加强了中西方文化交流，至今利玛窦长眠于北京阜城门外。
　　
　　 纵观万历帝一生，私生活极度糜烂，正如他的大臣雒(洛)于仁归结为“酒、色、财、气”，其中万历皇帝在宫中宠幸“十俊”（小太监），开创了同性恋之恶。至于贪财，更是不可思议，他利用皇权对臣子动辄操家没收财产；对百姓巧立名目，大肆搜刮民脂民膏，使天下臣民怨声载道，社会动荡不安。万历四十八年（１６２０年），明神宗终因贪欲过度，驾崩于北京大明宫，享年五十七岁，葬于定陵。
　　
　　 《明史》对神宗这样评论的：“论者谓：明之亡，实亡于神宗。”