１５２１年，明武宗死后，既无儿也无兄弟，权力出现了真空，明王朝的继位问题成了大臣们的头等大事。最终，张太后与大臣们权衡再三，确立明宪宗第三子朱佑元的独子、武宗的堂弟兴献王朱厚熜继承大统，改元（１５２２年）为嘉靖年，史称明世宗。
　　
　　 嘉靖帝继位后不久，爆发了明朝历史上最著名的“大礼议之争”的政治事件，最后以大臣们坚持嘉靖帝应遵循把生父作叔父的祖制(就是要继承武宗这一血脉,认武宗的父亲明孝宗朱佑樘为皇父)失败而告终。实质上这场争斗是新皇帝与大臣间的权力之争，嘉靖帝最终赢得胜利，打击了前朝中不服从自己的旧臣，摆脱了大臣们的牵制，树立了威信，巩固了自己根基不深的皇位。
　　
　　 嘉靖初年，世宗吸取教训，清除弊政，处置佞臣，削减宦官权力，任用正直之士担当要职，减轻百姓负担，从而取得民心，缓和了阶级矛盾。但后来，嘉靖帝过度崇信道教，宠用道士，迷信方术，把精力放在寻求长生不老药上，弄得后宫鸡犬不宁，人心慌慌，终于导致了一场宫女谋杀皇帝未遂的“壬寅宫变”。
　　
　　 嘉靖帝朝政上的荒废，让严嵩等一批小人乘机当道，政治昏浊。当然，其间也涌现了一代清官海瑞，抗倭民将俞大猷、戚继光等大明中流砥柱。
　　
　　 嘉靖四十五年（１５６６年），明世宗病死，享年六十岁，庙号世宗，下葬于北京昌平永陵。关于他的死因，历史上议论他长期服用丹药中毒而亡。
　　
　　 明世宗一生信道，大部分时间深居后宫，不问朝政，使明王朝从此一步步走向了衰亡，他的是非功过正如被贬云南的大学士杨慎所填那首《临江仙》：
　　
　　滚滚长江东逝水，浪花淘尽英雄。是非成败转头空，青山依旧在，几度夕阳红；
　　白发渔樵江渚上，惯看秋月春风。一壶浊酒喜相逢，古今多少事，都付笑谈中。